demam berdarah

DEFINISI ²

Demam berdarah dengue/DBD (dengue haemorrhagic fever/DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue yang ditandai oleh gejala panas 2-7 hari dan pada saat panas turun disertai/ disusul dengan gangguan hemostatik dan kebocoran plasma (plasma leakage).

ETIOLOGI ^1,2

Sekurang kurangnya ada empat tipe virus dengue yang berbeda  yang telah diisolasi dari penderita demam berdarah, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 . Penyakit ini disebabkan oleh virus dengue dan ditularkan oleh nyamuk Aedes. Di Indonesia dikenal 2 jenis nyamuk Aedes yaitu Aedes aegypti atau Aedes albopictus

Aedes aegypti                                                   

·         Paling sering ditemukan

·         Adalah nyamuk yang ditemukan didaerah tropis terutama hidup dan berkembang baik didalam rumah, yaitu ditempat penampungan air jernih atau ditempat penampungan air disekitar rumah.

·         Nyamuk ini sepintas tampak berlurik, berbintik-bintik putih

·         Biasanya menggigit disiang hari, terutama pada pagi dan sore hari

·         Jarak terbang 100 meter

Aedes albopictus

·         Tempat habitatnya ditempat air jernih, biasanya disekitar rumah atau pohon-pohon, tempat yang menampung air hujan yang bersih, seperti pohon pisang, pandan, kaleng bekas

·         Menggigit pada waktu siang hari

·         Jarak terbang 50 meter

PATOFISIOLOGI ^1,3

Virus hanya dapat hidup dalam sel hidup sehingga bersaing dengan sel manusia terutama dalam kebutuhan  protein. Persaingan tersebut sangat bergantung pada daya tubuh manusia.

Sampai saat ini patofisiologi dari demam berdarah dengue  belum dimengerti secara sempurna, karena sukarnya mendapatkan model binatang percobaan yang dapat digunakan untuk menimbulkan gejala klinis demam berdarah dengue seperti pada manusia, namun berdasarkan penelitian demam berdarah dengue biasanya disertai dengan infeksi dengue dengan urutan 2,3,4 dan 1.

Sebagian besar ahli masih menganut the secondary heterologous infection hypothesis atau the sequential infection hypotesia , yaitu bahwa demam berdarah dengue yang dialami seseorang setelah terinfeksi dengan virus dengue pertama kali kemudian mendapat infeksi ulangan dengan tipe virus dengue yang berlainan.

Patogenesis berdasarkan the secondary heterologous infection hypothesis dapat dilihat dari rumusan yang dikemukakan oleh suvatte (1977) yaitu akibat infeksi kedua oleh tipe virus yang berbeda pada seorang penderita dengan kadar antibodi antidengue yang rendah, respon antibodi anamnestik yang akan terjadi dalam waktu beberapa hari akan mengakibatkan proliferasi dan transformasi limfosit imun dengan menghasilkan titer tinggi antibodi IgG anti dengue. Disamping itu, replikasi virus dengue terjadi juga dalam limfosit yang bertransformasi dengan akibat terdapatnya virus dalam jumlah banyak. Hal ini akan mengakibatkan terbentuknya kompleks antigen-antibodi (virus-antibodi kompleks) yang selanjutnya :

1.      Akan mengaktifasi sistem komplemen. Pelepasan C3a dan C5a akibat aktifasi C3 dan C5 menyebabkan meningkatnya permeabilitas pembuluh darah dan menghilangnya plasma melalui endotel dinding itu yaitu merembesnya plasma dari ruang intravaskular ke ruang ekstravaskular . Perembesan plasma ini terbukti dengan adanya, peningkatan kadar hematokrit, penurunan kadar natrium, dan terdapatnya cairan di dalam rongga serosa (efusi pleura, asites). Jika hal ini tidak ditanggulangi secara adekuat akan mengakibatkan anoksia jaringan, asidosis metabolik, dan berakhir dengan kematian.

2.      Dengan terdapatnya kompleks virus-antibodi dalam sirkulasi darah mengakibatkan trombosit kehilangan fungsi agregasi dan mengalami metamorfosis, dimana terdapatnya kompleks virus-antibodi pada membran trombosit mengakibatkan pengeluaran ADP (adenosin di phosphat), sehingga trombosit melekat satu sama lain. sehingga dimusnahkan oleh sistem RE dengan akibat terjadinya trombositopenia yang hebat dan perdarahan. Disamping itu trombosit yang mengalami metamorfosos akan melepaskan faktor trombosit 3 yang mengaktifasi sistem koagulasi. Yang kemudian mengakibatkan terjadinya koagulopati konsumtif (KID = koagulasi intravaskular deseminata), ditandai dengan peningkatan FDP (fibrinogen degredation product) sehingga terjadi penurunan faktor pembekuan.

3.      Disisi lain terjadi pula  aktivasi faktor Hogeman (faktor XII) yang selanjutnya juga mengaktivasi sistem koagulasi dengan akibat terjadinya pembekuan intravaskuler yang meluas. Dalam proses aktivasi ini, plasminogen akan berubah menjadi plasmin yang berperan pada pembentukan  anafilaktosis dan penghancuran fibrin menjadi fibrin degraation product (FDP). Disamping aktivasi faktor XII akan menggiatkan juga sistem kinin yang berperan dalam proses meningginya permebilitas dinding pembuluh darah yang dapat mempercepat terjadinya syok.

MANIFESTASI KLINIS ^{1,2, 3, 4}

Seperti pada infeksi virus lainnya, infeksi firus dengue juga merupakan suatu self limiting infection disease yang alami akan berakhir sekitar 2-7 hari. 

Halsted (1965) mengemukakan gejala yang harus dipertimbangkan antara DHF dan DF dari demam dengue di thailand, yaitu :

1.      DHF pada umumnya disertai dengan pembesaran hati

2.      Leukositosis sering kali dijumpai pada DHF, berlainan dengan demam dengue yang pada umumnya disertai leukopenia

3.      Manifestasi perdarahan seperti petekie, ekimosis, uji torniquet positif, dan trombositopenia lebih menonjol pada DHF

4.      Limfadenopati, ruam makulopapular dan mialgia bersifat lebih ringan pada DHF.

Berdasarkan kriteria WHO 1997 diagnosis DBD ditegakkan bila semua hal ini di bawah ini dipenuhi :

·         Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari, biasanya bifasik.

·         Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan berikut :

ü  Uji bendung positif.

ü  Petekie, ekimosis, atau purpura.

ü  Perdarahan mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi), atau perdarahan dari tempat lain.

ü  Hematemesis atau melena.

·         Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ul)

·         Terdapat minimal satu tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma) sebagai berikut :

ü  Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai dengan umur dan jenis kelamin.

ü  Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya.

ü  Tanda kebocoran plasma seperti : efusi pleura, asites atau hipoproteinemia.

Kriteria klinik lainnya

1.      Demam

ü  Timbul mendadak

ü  Disertai dengan tidak mau bermain (“not doing well”), nafsu makan menghilang, mual, dan tidak jarang disertai muntah

ü  Kadang kurva suhu berbentuk pelana (sadle-back fever)

ü  Suhu turun mendadak , kemudian penderita merasa/tampak membaik dan muncul nafsu makan

2.      Nyeri

ü  Nyeri kepala

ü  Nyeri balakang mata (retro orbita)

ü  Nyeri otot (myalgia)

ü  Nyeri sendi (arthralgia)

3.      Ruam

ü  Pada awal sakit dapat timbul kemerahan (flushing) pada kulit penderita

ü  Pada periode penyembuhan dapat muncul “Confalesece  rash”, berupa morbilli like rash  yang lokasinya diekstremitas bawah (shole like appearance) dan diekstremitas atas (handglove like appearance)

4.      Manifestasi perdarahan

ü  Dengan manipulasi yaitu uji torniquet yang positif

(+) bila jumlah petekie ≥ 20

(±) bila jumlah petekie 10-20

(-) bila jumlah petekie < 10

ü  Adanya perdarahan spontan

5.      Dapat dijumpai gejala gastrointestinal berupa diare dan gejala saluran nafas atas berupa batuk serta pilek yang ringan.

KLASIFIKASI ^{4, 5}

Derajat penyakit DBD diklasifikasikan dalam 4 derajat:

1.      Derajat I: Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya manifestasi perdarahan adalah uji tourniquet, trombositopeni, dan hemokonsentrasi

2.      Derajat II: Seperti derajat I, disertai perdarahan spontan di kulit dan atau perdarahan lain.

3.      Derajat III: seperti derajat II serta didapatkan kegagalan sirkulasi yaitu nadi cepat dan lemah , tekanan nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau   hipotensi (sistolik ≤ 80 mmHg) , sianosis di sekitar mulut, kulit dingin dan lembab, dan anak tampak gelisah.

4.      Derajat IV: manifestasinya seperti pada derajat III  disertai dengan Syok berat (profound shock), nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak terukur

Jika DBD pada derajay IV terus memburuk maka akan terjadi syok, yang sering dikenal sebagai Dengue Syok Syndrom (DSS).

Syok ditandai dengan :

1.      Anak gelisah sampai terjadi penurunan

2.      Nafas cepat

3.      Nadi sampai tidak teraba, penyempitan tekanan nadi (≤20 mmHg)

4.      Hipotensi

5.      Akral dingin, kulit lembab, capillary refill time memanjang (> 2 detik)

6.      Diuresis menurun sampai anuria

Pada DSS terjadi peninggian permeabilitas dinding pembuluh darah yang mendadak dengan akibat terjadinya perembesan plasma dan elektrolit melalui endotel dinding pembuluh darah dan masuk kedalam ruang interstisial sehingga menyebabkan hipotensi, hemokonsentrasi, hipoproteinemia dan efusi cairan kerongga serosa. 

Pada penderita dengan rejatan yang berat , volume plasma dapat berkurang sampai kurang lebih 30% dan berlangsung selama 24-48 jam. Jika tidak segera diatasi akan mengakibatkan anoksia jaringan, asidosis metabolik sehingga terjadi pergeseran ion kalium intraseluler ke ekstraseluler. Mekanisme ini diikuti pula dengan penurunan kontraksi otot jantung sehingga lebih lanjut akan memperbesar rejatan dan menyebabkan kematian.

Sebab lain kematian pada pasien dengan DSS adalah perdarahan hebat saluran pencernaan yang biasanya timbul setelah rejatan berlangsung lama dan tidak diatasi dengan adekuat.

DIAGNOSIS DBD ^{2, 7}

1.      Anamnesis

ü  Berdasarkan gejala klinis

2.      Pemeriksaan fisik

ü  Terjadi penyempitan tekanan nadi, penurunan sistole dan diastole,

ü  Sering ditemukan pembesaran hati atau hepatomegali

ü  Adanya perdarahan dapat berupa petekie, eistaksis, melena ataupun hematuria

ü  Adanya efusi pleura dan acites sebagai akibat dari kebocoran plasma

3.      Laboratorium

ü  Leukopenia

ü  Trombositopenia (trombosit ≤ 100.000)

ü  Hemokonsentrasi : meningginya kadar hematokrit (PCV ) atau  Hb ≥20%

4.      Foto Thorax

ü  Untuk mendeteksi adanya efusi pleura

5.      USG

ü  Untuk melihat adanya asites

6.      Serologis

Dikenal 5 jenis uji serologi yang biasa dipakai untuk menentukan adanya infeksi virus dengue, yaitu:

a.       Uji hemaglutinasi inhibisi (Haemagglutination Inhibition test : HI test)

Merupakan uji serologis yang dianjurkan dan paling sering dipakai sebagai gold standard. Hal-hal yang perlu diperhatikan:

·         Uji ini sensitif tapi tidak spesifik, tidak dapat menunjukkan tipe virus yang menginfeksi.

·         Antibodi HI bertahan di dalam tubuh sampai >48 tahun, maka baik untuk studi sero-epidemiologi.

·         Untuk diagnosis pasien, kenaikan titer konvalesen 4x dari titer serum akut atau titer tinggi (>1280) baik pada serum akut atau konvalesen dianggap sebagai presumptif positif, atau diduga keras positif infeksi dengue yang baru terjadi (recent dengue infection).

b.      Uji komplemen fiksasi (Complement Fixation test : CF test)

Jarang dipergunakan secara rutin, oleh karena selain rumitnya prosedur pemeriksaan, juga memerlukan tenaga pemeriksa yang berpengalaman. Antibodi komplemen fiksasi hanya bertahan sekitar 2-3 tahun saja.

c.         Uji neutralisasi (Neutralization test : NT test)

Merupakan uji serologis yang paling spesifik dan sensitif untuk virus dengue. Biasanya memakai cara yang disebut Plaque Reduction Neutralization Test (PRNT) yaitu berdasarkan adanya reduksi dari plaque yang terjadi. Saat antibodi nneutralisasi dapat dideteksi dalam serum hampir bersamaan dengan HI antibodi tetapi lebih cepat dari antibodi komplemen fiksasi dan bertahan lama (4-8 tahun). Uji ini juga rumit dan memerlukan waktu cukup lama sehingga tidak dipakai secara rutin.

d.        IgM Elisa (Mac. Elisa)

Pada tahun terakhir ini merupakan uji serologis yang banyak dipakai. Mac Elisa adalah singkatan dari  IgM captured Elisa, dimana akan mengetahui kandungan IgM dalam serum pasien. Hal-hal yang perlu diperhatikan:

·         Pada hari 4-5 infeksi virus dengue, akan timbul IgM yang kemudian diikuti dengan timbulnya IgG.

·         Dengan mendeteksi IgM pada serum pasien, akan secara cepat dapat ditentukan diagnosis yang tepat.

·         Ada kalanya hasil uji terhadap IgM masih negatif, dalam hal ini perlu diulang.

·         Apabila hari sakit ke-6 IgM masih negatif, maka dilaporkan sebagai negatif.

·         Perlu dijelaskan disini bahwa IgM dapat bertahan dalam darah sampai 2-3 bulan setelah adanya infeksi. Untuk memperjelaskan hasil uji IgM dapat pula dilakukan uji terhadap IgG. Mengingat alasan tersebut di atas maka uji IgM tidak boleh dipakai sebagai satu-satunya uji diagnostik untuk pengelolaan kasus.

·         Uji Mac Elisa mempunyai sensitivitas sedikit di bawah uji HI, dengan kelebihan uji Mac Elisa hanya memerlukan satu serum akut saja dengan spesivisitas yang sama dengan uji HI.

e.         IgG Elisa

Sebanding dengan uji HI, tapi lebih spesifik. Terdapat beberapa merek dagang untuk uji infeksi dengue seperti IgM/IgG Dengue Blot, Dengue Rapid IgM/IgG, IgM Elisa, IgG Elisa.

DIAGNOSA BANDING ^8,9

1.      Demam Cikungunya .

Demam berdarah dengue harus dibedakan dengan demam chikungunya (DC). Pada DC biasanya seluruh anggota keluarga dapat terserang dan penularannya mirip dengan influenza. Bila dibandingkan dengan DBD, DC memperlihatkan serangan demam mendadak, masa demam lebih pendek, suhu lebih tinggi, hampir selalu disertai ruam makulopapular, infeksi konjungtiva, dan lebih sering dijumpai nyeri sendi. Proporsi uji tourniquet positif, petekie dan epistaksis hampir sama dengan DBD. Pada DC tidak ditemukan perdarahan gastrointestinal dan syok.

2.      Penyakit Infeksi.

Perdarahan seperti petekie dan ekimosis ditemukan pada beberapa penyakit infeksi, misalnya sepsis, meningitis meningokokus. Pada sepsis, sejak semula pasien tampak sakit berat, demam naik turun, dan ditemukan tanda-tanda infeksi. Di samping itu jelas terdapat leukositosis disertai dominasi sel polimorfonuklear (pergeseran ke kiri pada hitung jenis). Pemeriksaan LED dapat dipergunakan untuk membedakan infeksi bakteri dengan virus. Pada meningitis meningokokus jelas terdapat gejala rangsangan meningeal dan kelainan pada pemeriksaan cairan serebrospinalis.

3.      Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) .

Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) sulit dibedakan dengan DBD derajat II, oleh karena didapatkan demam disertai perdarahan di bawah kulit. Pada hari-hari pertama, diagnosis ITP sulit dibedakan dengan penyakit DBD, tetapi pada ITP demam cepat menghilang (pada ITP bisa tidak disertai demam), tidak dijumpai leukopeni, tidak dijumpai hemokonsentrasi, tidak dijumpai pergeseran ke kanan pada hitung jenis. Pada fase penyembuhan DBD jumlah trombosit lebih cepat kembali normal daripada ITP.

4.      Leukimia atau anemia aplastik.

Perdarahan dapat juga terjadi pada leukimia atau anemia aplastik. Pada leukimia demam tidak teratur, kelenjar limfe dapat teraba dan pasien sangat anemis. Pemeriksaan darah tepi dan sumsum tulang akan memperjelas diagnosis leukimia. pada pemeriksaan darah ditemukan pansitopenia (leukosit, hemoglobin dan trombosit menurun). Pada pasien dengan perdarahan hebat, pemeriksaan foto toraks dan atau kadar protein dapat membantu menegakkan diagnosis. Pada DBD ditemukan efusi pleura dan hipoproteinemia sebagai tanda perembesan plasma.

PENATALAKSANAAN ^{1, 9, 10}

1.      Tirah baring

2.      Diet makan lunak

3.      Minum banyak, dapat berupa : susu, teh manis, sirup dan beri penderita sedikit oralit

4.      Terapi simptomatis seperti pemberian Antipiretik

5.      Resusitasi cairan intravena

KOMPLIKASI ¹

            Komplikasi yang sering dijumpai pada penderita DBD adalah gangguan keseimbangan elektrolit dan overhidrasi.

1.      Gangguan keseimbangan elektrolit

Biasanya dijumpai pada fase leakage/kritis dan yang paling sering adalah hiponatremia dan hipokalsemia sedangkan hipokalemia sering terjadi pada fase konvalesen.

Hiponatremia à karena intake yang tidak cukup dan mendapat cairan yang hipotonik. Jika penderita tidak mengalami kejang tidak perlu diberikan NaCL 3%, tetapi cukup diberikan NaCl 0.9 %

Hipokalsemia à karena leakage Ca mengikuti albumin keruangan peritoneum dan pleura.

2.      Overhidrasi

Komplikasi overhidrasi dapat dijumpai baik pada fase kritis maupun fase konvalesen. Komplikasi ini lebih serius karena dapat menyebabkan edema paru atau gagal jantung kongesif, yang berakhir dengangagal nafas dan kematian.

Gejala dan tanda overhidrasi adalah :

·         Distress pernafasan, dispnea, takipnea

·         Abdomen yang sangat distended dengan acites yang masif

·         Penyempitan tekanan nadi pada beberapa penderita disebabkan meningkatnya tekanan intraabdomen dan intrakranial. Kebanyakan pasien dengan overhidrasi mempunyai tekanan darah yang tinggi dengan tekanan nadi yang lebar

·         Rhonki pada kedua lapang paru

·         Capillary refill time >3 detik

PEMBERANTASAN DAN PENCEGAHAN ^9.10

Kegiatan pemberantasan DBD terdiri atas kegiatan pokok dan kegiatan penunjang. Kegiatan pokok meliputi pengamatan dan penatalaksaan penderita, pemberantasan vektor, penyuluhan kepada masyarakat dan evaluasi.

Kegiatan pokok

1.      Pengamatan dan penatalaksanaan penderita

            Setiap penderita/tersangka DBD yang dirawat di rumah sakit/puskesmas dilaporkan secepatnya ke Dinas Kesehatan Dati II. Penatalaksanaan penderita dilakukan dengan cara rawat jalan dan rawat inap sesuai dengan prosedur diagnosis, pengobatan dan sistem rujukan yang berlaku.

2.      Pemberantasan vektor

            Pemberantasan sebelum musim penularan meliputi perlindungan perorangan, pemberantasan sarang nyamuk, dan pengasapan. Perlindungan perorangan untuk mencegah gigitan nyamuk bisa dilakukan dengan meniadakan sarang nyamuk di dalam rumah dan memakai kelambu pada waktu tidur siang, memasang kasa di lubang ventilasi dan memakai penolak nyamuk. Juga bisa dilakukan penyemperotan dengan obat yang dibeli di toko seperti mortein, baygon, raid, hit dll.

        Pergerakan pemberantasan sarang nyamuk adalah kunjungan ke rumah/tempat umum secara teratur sekurang-kurangnya setiap 3 bulan untuk melakukan penyuluhan dan pemeriksaan jentik. Kegiatan ini bertujuan untuk menyuluh dan memotivasi keluarga dan pengelola tempat umum untuk melakukan PSN secara terus menerus sehingga rumah dan tempat umum bebas dari jentik nyamuk Ae. aegypti. Kegiatan PSN meliputi menguras bak mandi/wc dan tempat penampungan air lainnya secara teratur sekurang-kurangnya seminggu sekali, menutup rapat TPA, membersihkan halaman dari kaleng, botol, ban bekas, tempurung, dll sehingga tidak menjadi sarang nyamuk, mengganti air pada vas bunga dan tempat minum burung, mencegah/mengeringkan air tergenang di atap atau talang, menutup lubang pohon atau bambu dengan tanah, membubuhi garam dapur pada perangkap semut, dan pendidikan kesehatan masyarakat.

        Pengasapan masal dilaksanakan 2 siklus di semua rumah terutama di kelurahan endemis tinggi, dan tempat umum di seluruh wilayah kota. Pengasapan dilakukan di dalam dan di sekitar rumah dengan menggunakan larutan malathion 4% (atau fenitrotion) dalam solar dengan dosis 438 ml/Ha.

3.      Penyuluhan kepada masyarakat dan evaluasi

            Penyuluhan perorangan dilakukan di rumah pada waktu pemeriksaan jentik berkala oleh petugas kesehatan atau petugas pemeriksa jentik dan di rumah sakit/puskesmas/praktik dokter oleh dokter/perawat. Media yang digunakan adalah leaflet, flip chart, slides, dll.

            Penyuluhan kelompok dilakukan kepada warga di lokasi sekitar rumah penderita, pengunjung rumah sakit/puskesmas/ posyandu, guru, pengelola tempat umum, dan organisasi sosial kemasyarakatan lainnya.

            Evaluasi operasional dilaksanakan dengan membandingkan pencapaian target masing-masing kegiatan dengan direncanakan berdasarkan pelaporan untuk kegiatan pemberantasan sebelum musim penularan. Peninjauan di lapangan dilakukan untuk mengetahui kebenaran pelaksanaan kegiatan program.

Kegiatan penunjang

Kegiatan penunjang yang dilakukan adalah peningkatan keterampilan tenaga melalui pelatihan, penataran, bimbingan teknis dan penyebarluasan buku petunjuk, publikasi dll.

        Pelatihan diberikan kepada teknisi alat semprot, petugas pemeriksa jentik, kader, dan tenaga lapangan lainnya sedangkan pentaran diberikan kepada petugas sanitasi puskesmas, dokter/kepala puskesmas, para medis, petugas pelaksana pemberantasan DBD Dinas Kesehatan. Selain itu diadakan pertemuan/rapat kerja di berbagai tingkat mulai dari puskesmas sampai tingkat pusat.

Penelitian dilaksanakan dalam rangka mengembangkan teknologi pemberantasan meliputi aspek entomologi, epidemiologi, sosioantropologi, dan klinik. Penelitian diselenggarakan oleh Depkes, perguruan tinggi, atau lembaga penelitian lainnya.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Rampengan, T.H .2007 . Penyakit Infeksi Tropik pada Anak Edisi 2. Jakarta: EGC

2.      Pudjiadi, Antonius H, dkk. 2010. Pedoman Pelayanan Medis . Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia

3.      Wahab,A.Samik. 1999. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi 15 . Jakarta : EGC

4.      Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FKUI. 1985. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak . Jakarta: indomedika

5.      Mansjoer,Arif, dkk. 2000. Kapita Selecta Kedokteran Edisi III. Jakarta : Media Aesculapius

6.      Rumah sakit umum dokter soetomo . 2008. Pedoman Diagnosis dan Terapi Bagian Ilmu Kesehatan Anak Edisi III. Surabaya

7.      WHO. 2009.  Buku Saku Pelayanan Kesehatan Anak di Rumah skit. Jakarta : WHO Indonesia